中新健康丨重庆市中医药学会成立中医药膳专业委员会

近年来，随着生物医药创新发展，基因检测等先进科技与传统医学的整合应用和集成创新，推动着传统经验医学向现代精准医学的转变。

目前，华盛顿大学的研究人员追踪了多个受阿尔茨海默病影响的家庭的约600名成员，最近，另一名与Doug无亲属关系的逃脱者也进入了华盛顿大学团队的视线。然而，Doug今年已经73岁了，他的头脑依然清晰，不知为何，因遗传的突变基因而注定的命运似乎被打破了。

这些家庭可以帮助科学家了解阿尔茨海默病是如何形成的。图2 研究成果（图源：[4]）研究的共同第一作者、麻省总医院神经内科的研究院Justin Sanchez表示：这名患者让我们了解到，在阿尔茨海默病的进展中，存在着许多相互对抗的力量，比如异常蛋白质的积累、炎症、脂质代谢、稳态机制。Doug祖父母的14个孩子中，有10个患有早发性阿尔茨海默病。图1 14个兄弟姐妹中，Doug Whitney的母亲Mildred Reiswig Whitney位于后排左起第四。Emily还没有检查过是否继承了家族的致病基因。

因此，圣路易斯华盛顿大学的研究人员正在追踪另一条线索：也许Doug的免疫系统有某种特殊之处，能够保护他的大脑。也许，我们只需要阻止它的下游。但结果并未显示差异，这可能是由于未将已经发生分离的着丝粒对纳入考量，而肌动蛋白的破坏只会使一部分染色单体过早分离。

女性的生育能力在35岁左右开始逐渐下降，35岁以后的下降速度会明显加快，这称之为女性生育力的断崖式下跌。黏连蛋白是一种多亚基蛋白复合物，连接着姐妹染色单体的染色体臂和着丝粒，是着丝粒内聚力的来源之一。非整倍体卵子则出现了染色体条数的多余或缺失，比如22条或24条染色体等。04在着丝粒内聚力丢失的情形下，肌动蛋白破坏加速了染色单体的过早分离研究人员使用TRIM-Away方法部分降解了黏连蛋白的关键亚基Rec8，结果发现，Rec8的部分降解导致姐妹染色单体在3小时的观察时间内逐渐分离（DMSO处理），但如果在此基础上使用细胞松弛素D处理，则将使染色单体分离加速并导致持续扩散。

图4 肌动蛋白的稳定阻止染色单体过早分离（图源：[1]）该研究证明了纺锤体肌动蛋白在女性生殖衰老中扮演的关键角色。图1 研究成果（图源：[1]）研究发现：01生殖衰老伴随纺锤体肌动蛋白的破坏比较生殖年轻（6至12周龄）和生殖衰老（58至62周龄）小鼠卵母细胞中的肌动蛋白结构发现，大龄卵细胞中纺锤体肌动蛋白数量减少，结构混乱。

结果显示，相较于使用DMSO处理的对照组，添加了高浓度肌动蛋白荧光标记物的卵母细胞中，姐妹染色单体不再出现广泛的分离和分散，而是大部分保持在纺锤体赤道附近。其中一个重要表现就是卵子质量的下降速度加快，非整倍体的风险增加。着丝粒内聚力的损失则会导致姐妹染色单体的过早分离，并增加它们错误分离的风险。2）促进错位的染色单体进行重排。

然而，这种进行性的黏连蛋白丢失，并不能充分解释女性在生育年龄即将结束时观察到的卵子非整倍体的指数级增加。由于着丝粒的内聚力需要对抗微管拉力，内聚力的下降理应导致姐妹着丝粒之间的间距更宽。这表明，肌动蛋白破坏导致的染色单体过早分离，与之前研究中基于黏连蛋白丢失的机制是不同的。这说明着丝粒内聚力丢失的情形下，肌动蛋白的稳定能够阻止染色单体过早分离。

参考资料：[1]Dunkley S, Mogessie B. Actin limits egg aneuploidies associated with female reproductive aging. Sci Adv. 2023 Jan 20;9(3):eadc9161. doi: 10.1126/sciadv.adc9161.。在卵母细胞减数分裂I期间，需要在实现同源染色体分离的同时，不破坏姐妹染色单体的连接。

此外，在正常卵母细胞中，经常会发生错位的染色单体被校正回正确位置的事件，然而，当肌动蛋白遭到破坏，这类事件的发生率同样下降了。使用另一种机制的肌动蛋白破坏化合物latrunculin B也能复现类似的结果。

这表明，肌动蛋白破坏是在着丝粒内聚力丢失的前提下雪上加霜，加剧了染色单体分离。图2 纺锤体肌动蛋白和微管在年轻和大龄卵母细胞中被标记（图源：[1]）02肌动蛋白破坏加剧大龄卵母细胞中姐妹染色单体过早分离使用细胞松弛素D破坏卵母细胞中的肌动蛋白，结果发现，在21个大龄（35至39周龄）卵母细胞中有17个都发生了多次（≥2次）染色单体的过早分离，而二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）处理对照组中，26个大龄卵细胞中发生多次染色单体过早分离的数量为10个。正常情况下，卵子内包含23条染色体，即22条常染色体和1条性染色体。不过，细胞质肌动蛋白网络密度没有差异，这表明肌动蛋白的破坏是局限于减数分裂纺锤体的。女性生育力断崖式下跌又一机制探明。05在着丝粒内聚力丢失的情形下，肌动蛋白的稳定阻止了染色单体的过早分离研究人员在年轻卵母细胞中添加高浓度的肌动蛋白荧光标记物来帮助稳定细胞中的肌动蛋白。

这表明了肌动蛋白在阻止卵细胞非整倍体发生中的双重角色：1）阻止染色单体过早分离总的来说，这项研究为我们提供了一个新的视角来理解癌症的发生和发展。

此外，这项研究并没有研究黏连蛋白的具体机制，这是下一步的研究方向。有了这项发现，科学家们可以更深入地研究黏连蛋白在癌症发生和发展中的作用。

PLAs和免疫共沉淀的结果，以及重组黏连蛋白与重组BRD4结合能力的测试结果则进一步表明，黏连蛋白直接与BRD4相互作用。在转录过程中，基因的编码区如果出现了不同的组合方式，就能够在不同的细胞类型或发育阶段中编码多种不同的蛋白质，这一现象就被称作选择性剪接。

不过，这项研究仍然存在一些局限性。使用邻近连接分析（Proximity ligation assays，PLAs）技术，研究人员观察到黏连蛋白的RAD21亚基与剪接因子U1-70、调节剪接因子FUS的共定位，这说明黏连蛋白直接和剪接因子相互作用。瑞典隆德大学癌症中心医学遗传学家Kajsa Paulsson评价这项研究说：新发现的黏连蛋白的这种功能非常令人兴奋。在这项研究中，Dinah和她的同事们通过诱导黏连蛋白的核心成分——RAD21的降解，来耗尽人类直肠癌细胞系（HCT116细胞）中的黏连蛋白。

了解这些突变，将是推进靶向治疗开发的一大步。用于分析的三组数据中，第一组患者黏连蛋白发生突变但剪接因子没有发生突变，第二组患者剪接因子发生突变但黏连蛋白没有发生突变，第三组对照组黏连蛋白和剪接因子都未发生突变。

研究人员比较了HCT116细胞在黏连蛋白耗尽或未耗尽的情况下转录率的差异，发现黏连蛋白不是通过影响转录来间接影响剪接的。那么，BRD4与黏连蛋白是否相互合作来调节剪接呢？研究人员单独或一起耗尽了细胞中的BRD4与黏连蛋白，发现，单独耗尽和同时耗尽的剪接模式并不相同，即BRD4与黏连蛋白各自调节了一部分的剪接，同时还共同调节另一部分的剪接。

Science Advances上3月1日发表的一项研究Cohesin regulates alternative splicing表明，黏连蛋白对选择性剪接（alternative splicing，也叫可变剪接）具有调节作用。这促使研究人员调查黏连蛋白突变是否与选择性剪接相关联。

它在细胞分裂过程中起着重要的作用，参与染色体的结构维持、有丝分裂的准备、染色体分离等关键过程。这有助于确保在有丝分裂时，每个染色体都能正确地被复制和分离，以保证遗传信息的准确传递。图1 研究成果（图源：[1]）研究的作者之一、NCI的免疫学家Dinah Singer表示：在急性骨髓性白血病（Acute myeloid leukemia，AML）的原发患者细胞中，存在黏连蛋白突变，从而导致剪接发生改变。通过发现黏连蛋白的另一种功能，科学家们可以探究更多与癌症相关的问题，并开发新的治疗方法。

在有丝分裂前期，黏连蛋白会把染色体的姐妹染色单体紧密地连接在一起，形成了称为染色体联会的结构。图2 选择性剪接示意图（图源：NCBI）高达95%的编码蛋白基因会发生选择性剪接。

这些剪接突变与AML中的一系列基因变异有关，其中20%的病例还表现出凝聚素突变。当剪接发生突变时，剪接位点上的核苷酸会被插入或删除。

例如，科学家们只使用了少量的AML患者样本，需要更多的研究来确认这些发现是否普遍存在于其他癌症类型中。因此，我们有可能逆转生长表型，并在未来开展新的治疗途径。